Triển vọng phát triển các hợp chất mới nhằm hỗ trợ điều trị ung thư
Với định hướng ưu tiên nghiên cứu về đa dạng sinh học và các chất có hoạt tính sinh học, các nhà khoa học thuộc Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ (KH&CN) Việt Nam đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn chất mới khung quinoline của podophyllotoxin”, mở ra triển vọng phát triển các hợp chất mới nhằm hỗ trợ điều trị ung thư trong tương lai.
Các hợp chất podophyllotoxin
Podophyllotoxin là một lignan, lần đầu tiên được phân lập bởi nhà khoa học Podwyssotzki vào năm 1880 từ hỗn hợp nhựa được gọi là Podophyllin. Hỗn hợp này thu được từ rễ khô và thân rễ của cây thân thảo Bắc Mỹ lâu năm của loài Podophyllum như P. hexandrum và P. peltatum. Podophyllotoxin được ứng dụng nhiều trong dược phẩm và được sử dụng làm thuốc chống virus và điều trị ung thư. Trong công nghệ hóa dược, podophyllotoxin là tiền chất của 3 loại thuốc chống ung thư như etoposide, teniposide và etoposide phosphate có hoạt tính gây độc tế bào mạnh và ít tác dụng phụ. Một số nghiên cứu về các chất tương tự podophyllotoxin như 4-aza-podophyllotoxin đã được tổng hợp và thể hiện hoạt tính kháng ung thư theo cơ chế ức chế tubulin tương tự podophyllotoxin. Các dẫn xuất của 4-azapodophyllotoxin được biết đến là thuốc ức chế mạnh ADN topoisomerase II/hoặc tubulin đã thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu.
Cấu trúc của podophyllotoxin (1), etoposide (2), teniposide (3), etopophos (4).
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy, các hợp chất có chứa nhóm thiourea được biết đến với hoạt tính vượt trội về kháng vi-rút, chống viêm, kháng khuẩn và chống khối u. Thiourea có vai trò quan trọng để thiết lập các liên kết hydro với các yếu tố nhận dạng mục tiêu sinh học chẳng hạn như protein, enzyme và các thụ thể.
Tổng hợp hoạt tính sinh học các chất dẫn mới
Nhằm tiếp cận những đặc tính của thiourea và podophyllotoxin, TS Nguyễn Thị Thúy Hằng và các cộng sự thuộc Viện Hóa học đã đề xuất và được phê duyệt thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn chất mới khung quinoline của podophyllotoxin” với mục tiêu tìm ra các hợp chất 4-aza podophyllotoxin mới có hoạt tính hóa học nổi trội.
Trong khuôn khổ của đề tài, TS Nguyễn Thị Thúy Hằng và các cộng sự đã tổng hợp thành công 17 chất quinoline của podophyllotoxin mới trong đó: 5 dẫn xuất quinoline của podophyllotoxin và 12 dẫn xuất 5-thiourea-4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin mới bằng phương pháp tổng hợp đa thành phần trong điều kiện êm dịu và không sử dụng chất xúc tác. Nhóm nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu phổ thu được NMR, MS, IR… để khẳng định cấu trúc của 17 chất mới tổng hợp được.
Kết quả sàng lọc độc tính tế bào trên mô hình invitro với 02 dòng tế bào ung thư gan (HepG2) và ung thư vú (MCF7) của 17 chất mới tổng hợp cho thấy, các dẫn xuất dạng thiourea-4-aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin mới thể hiện tốt hoạt tính gây độc tế bào ung thư do ức chế tốc độ phát triển của tế bào này đối với cả 02 dòng tế bào ung thư tại ngưỡng ≤10 μM (mạnh hơn nhiều so với các hợp chất 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin thông thường). Bên cạnh đó, qua so sánh về hoạt tính thu được với tương quan về cấu trúc của nhóm chất các nhà khoa học đã phát hiện sự thay đổi đặc tính hóa học và độ cồng kềnh của các nhóm thế Cα (thuộc nhóm thiourea có ảnh hưởng quyết định về hoạt tính các dẫn xuất).
Hình ảnh docking các chất 14a, 14d, 14l, etoposide.
Ngoài ra, đề tài đã xây dựng thành công 01 quy trình tổng hợp 17 chất sạch quy mô phòng thí nghiệm và tiến hành mô phỏng docking phân tử các chất mới tổng hợp. Đồng thời, đã đưa ra những phân tích luận điểm về sự ảnh hưởng của cấu trúc, nhóm chất, sự cồng kềnh hay vị trí của các nhóm ảnh hưởng đến hoạt tính của dẫn xuất và khẳng định sự tương quan trên mô hình docking phân tử. Các nghiên cứu về docking phân tử cũng cho thấy, các phân tử được thử nghiệm có ái lực gắn kết cao với beta topoisomerase II, phù hợp kết quả thử nghiệm hoạt tính trên mô hình in vitro 02 dòng tế bào ung thư MCF7 và HepG2.
https://vjst.vn/
