Cách thuốc nguyên mẫu mới tái tạo mô phổi bệnh nhân
Các bệnh về phổi là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới. Đối với nhiều căn bệnh phổi tiến triển như xơ phổi vô căn (IPF), vấn đề then chốt ở đây là nguồn cung tế bào gốc mới để sửa chữa và đảo ngược tổn thương tế bào còn rất hạn chế. Những tế bào này chịu trách nhiệm tái tạo và tăng cường phát triển các mô khỏe mạnh. Nếu không có chúng, chức năng phổi sẽ bị giảm sút và một loạt bệnh tật nghiêm trọng có thể xảy ra.
Mới đây, một nhóm các nhà khoa học tại Viện Nghiên cứu cải tiến thuốc Calibr-Skaggs thuộc Scripps Research đã phát triển được một phân tử nhỏ giống như thuốc đích phổi, có thể kích thích sự phát triển của tế bào gốc phổi. Những phát hiện mới này, được công bố trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia, đã cung cấp bằng chứng sinh học cho khái niệm kích hoạt một trong những con đường tái tạo của cơ thể và phục hồi mô phổi bị tổn thương. Cách tiếp cận này có thể thay đổi cách điều trị các bệnh về phổi nghiêm trọng, đặc biệt là liệu pháp CMR316 - tương tự với liệu pháp IPF của Calibr-Skaggs trong điều trị xơ phổi vô căn-sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 vào mùa Hè năm nay.
“Phương pháp tiếp cận của chúng tôi đối với y học tái tạo là tìm ra cách thúc đẩy quá trình sửa chữa tái tạo, tăng sinh của các cơ quan bằng cách sử dụng các phân tử giống như thuốc tác động lên quần thể tế bào gốc nội sinh. Chúng tôi chọn phổi vì quần thể tế bào gốc ở đường hô hấp dưới này không tái tạo hiệu quả khi chúng ta già đi. Khi nó không tái tạo hiệu quả thì có nghĩa là nhiều mô sẹo tiết dịch hơn có thể dẫn đến mắc IPF - căn bệnh ảnh hưởng đến 20/100.000 người trên toàn thế giới (theo số liệu của Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ). Hiện tại không có lựa chọn điều trị nào có thể tái tạo các mô phổi bị tổn thương này”. PGS. TS Michael J. Bollong, Khoa Hóa học tại Scripps Research, đồng tác giả nghiên cứu, cho biết.
Tiến sĩ Peter G. Schultz, Chủ tịch kiêm Giám đốc điều hành Scripps Research, đồng tác giả của nghiên cứu, cũng cho biết: “Hầu hết các loại thuốc hoạt động theo cách làm chậm sự tiến triển của bệnh. Cách tiếp cận của chúng tôi là tạo ra các loại thuốc kiểm soát tế bào để có thể ngăn chặn hoặc đảo ngược quá trình bệnh”.
Để xem liệu các cơ chế thuốc hiện tại có thể tăng sự phát triển của tế bào gốc phổi hay không, nhóm nghiên cứu đã chuyển sang ReFRAME do Calibr-Skaggs xây dựng. ReFRAME cho phép các nhà nghiên cứu nhanh chóng sàng lọc, sắp xếp hàng nghìn loại thuốc hiện có đã được FDA phê chuẩn và xác định xem chúng có thể điều trị các bệnh lý nghiêm trọng nào khác. Cách tiếp cận này đặc biệt hữu ích đối với các hệ thống không dễ tuân thủ theo các chiến dịch sàng lọc quy mô lớn. Bollong nói: "ReFRAME cho phép chúng tôi hiểu mục tiêu là gì ngay lập tức, hiểu được tính chất sinh học đó có ý nghĩa như thế nào đối với phổi và có thể tiến hành thử nghiệm trực tiếp ngay trên cơ thể".
Khi sử dụng ReFRAME, nhóm nghiên cứu đã xác định được một nhóm thuốc ức chế DPP4 có thể giúp kích hoạt sản xuất của tế bào gốc đường hô hấp dưới, được gọi là tế bào biểu mô phế nang tuýp 2 (AEC2).
Mặc dù chất ức chế DPP4 là thuốc thường dùng để kiểm soát lượng đường trong máu trong điều trị bệnh tiểu đường tuýp 2, nhưng các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng chất ức chế này đã thúc đẩy sản xuất AEC2 ở những con chuột bị tổn thương phổi. Tuy nhiên, liều lượng thuốc cần để phục hồi phổi là quá cao nên nó không an toàn cho người. Điều này cũng có nghĩa là không thể tái sử dụng các chất ức chế đã được phê duyệt này trong các nghiên cứu lâm sàng cho bệnh nhân phổi, đặc biệt không sử dụng kết hợp với các thuốc chống xơ hóa khác. “Để phục hồi phổi một cách hiệu quả, liều lượng ức chế DPP4 cao gấp khoảng 50 đến 100 lần, vì vậy chúng tôi cần tạo ra một loại thuốc chỉ ức chế DPP4 trong phổi. Đó là lý do tại sao chúng tôi theo đuổi phương pháp tiếp cận nhắm mục tiêu vào phổi và giữ lại phổi", Bollong nói.
Bollong và nhóm của ông đã phát triển được chất NZ-97, một chất ức chế DPP4 trong phổi và thúc đẩy sự phát triển của AEC2 ở những con chuột bị tổn thương phổi. Mặc dù NZ-97 là thuốc nguyên mẫu nhưng về mặt hóa học nó tương tự với CMR316, một loại thuốc do Calibr-Skagg phát triển sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 trong vài tháng tới.
Không giống như các chất ức chế DPP4 hiện có, CMR316 sẽ được sử dụng mỗi tuần một lần thông qua máy phun sương để bệnh nhân hít thuốc qua mũi và đưa thuốc trực tiếp đến phổi. Nhóm nghiên cứu cũng biến đối một số tác nhân hóa học để nó có thể tồn tại trong phổi trong thời gian dài và chỉ ức chế chọn lọc DPP4 trong phổi.
“Mục tiêu cuối cùng đó là có thể tạo ra một loại thuốc điều trị với liều lượng rất thấp và an toàn. Liều điều trị dự kiến cho bệnh nhân là 1 mg đến 2 mg trong khoảng thời gian vài phút với tần suất mỗi tuần một lần. Thuốc ức chế DPP4 đó có hơn 20 năm qua vì thế chúng tôi có thể tận dụng loại chất hóa học này để tạo ra một phiên bản thuốc có hiệu quả, an toàn để bảo để bảo vệ phổi", Bollong cho biết.
Nhóm nghiên cứu hy vọng rằng CMR316 cũng sẽ có thể hỗ trợ điều trị tổn thương phổi do các tình trạng khác gây ra như cúm, COVID-19 và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính - nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba trên toàn cầu (theo dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới).
