Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 18F-Choline sử dụng trong chụp PET/CT chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt
Đến tháng 12/2020, Việt Nam hiện có 7 máy gia tốc vòng, trong đó 5 máy (2 máy ở Hà Nội, 1 máy ở Đà Nẵng và 2 máy ở TP Hồ Chí Minh) đang sản xuất thường quy dược chất phóng xạ 18-Fluoro-2Deoxy-Glucose (18F-FDG) cung cấp cho 12 máy ghi hình bức xạ positron (PET, PET/CT) chẩn đoán bệnh. Đặc biệt là các bệnh có nguy cơ tử vong cao liên quan đến ung thư, tim mạch, thần kinh. Tuy nhiên 18F-FDG không phải là dược chất chỉ dấu đặc hiệu trong ghi hình PET nhiều bệnh ác tính. Ví dụ tế bào não bình thường cũng như các tế bào bị viêm, các đại thực bào đều có tốc độ hấp thu chuyển hóa glucose cao hơn các tế bào khối u. Như vậy lượng hấp thu cao FDG của khối u không đồng nhất với sự xâm lấn và sự tăng sinh của khối u. Ngoài ra còn nhiều yếu tố ảnh hưởng đến khả năng hấp thu FDG của khối u mà dẫn đến các kết luận dương tính-âm tính giả. U tuyến tiền liệt đặc trưng bởi quá trình thủy phân Glucose rất chậm và ái lực với FDG cũng rất thấp. Vì các chất vận chuyển Glucose và Protein trong mô tuyến tiền liệt hoạt động rất yếu. Ung thư biểu mô tế bào gan có độ ác tính thấp và biệt hóa cao cũng gần như không tăng hấp thu FDG vì vậy 18F-FDG không có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong ghi hinh PET chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt(PC) và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Dược chất 18F-Choline được đánh giá là nhạy hơn, đặc hiệu hơn cho các trường hợp này. Choline là chất kiềm ammoni bậc 4 thuộc nhóm vitamin B. Mọi tế bào đều sử dùng Choline để tổng hợp phospholipid - thành phần thiết yếu trong tất cả các màng tế bào. Tế bào khối u với tốc độ phát triển nhanh sẽ hấp thu cao đối với choline để đáp ứng đòi hỏi tăng sinh màng tế bào. Vì vậy mức độ hấp thu Choline phản ảnh mức độ tăng sinh của tế bào khối u.
Đó là cơ sở khoa học để dò tìm và định hình khối u của dược chất Choline gắn hạt nhân phóng xạ. Choline gắn hạt nhân Flo-18 bức xạ positron là Fluoromethylcholine (18F-Choline, 18F-FCH); đã được liệt kê trong dược điển EuPh2017 (European Pharmacopoeia 2017, Radiopharmaceutical Preparation 2017, IV-733, 734) và sử dụng ở châu Âu cho ghi hình PET, PET/CT chẩn đoán bệnh ung thư tuyến tiền liệt(PC) và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Tuy nhiên, dược chất 18F-FCH chưa có mặt tại Việt Nam do thời gian bán rã của Flo-18 chỉ là 110 phút, vì vậy sau khoảng thời gian 110 phút, 18F-FCH tự phân rã còn 50% hoạt độ ban đầu nên không thể nhập khẩu từ nước ngoài. Lựa chọn duy nhất để có được dược chất này là tự sản xuất trong nước. Cơ sở sản xuất cần phải có nhân lực chuyên sâu và các thiết bị gồm máy gia tốc vòng, máy tổng hợp tự động 18F-FCH, hệ thống máy kiểm nghiệm và các trang thiết bị, bảo hộ, đảm bảo ghi đo, cảnh báo, an tòan bức xạ. Hiện tại các trung tâm cyclotron trong cả nước đều không có máy tổng hợp tự động 18FFCH. Chính vì vậy dược chất phóng xạ này chưa được sản suất ở Việt Nam. Tại Việt Nam, đây là đề tài đầu tiên thực hiện chế tạo thiết bị điều khiển tự động và điều chế dược chất phóng xạ 18F-FCH. Tinh cấp thiết và cần thiết của việc nghiên cứu phát triển, ứng dụng dược chất phóng xạ này là ở độ đặc hiệu của nó với một số bệnh liên quan đến hố chậu. Kết quả hiểu thị mức độ bệnh của 18F-FCH/PET sẽ rõ nét hơn, đáng tin cậy hơn khi chỉ dựa trên hình ảnh 18F-FDG/PET. Việc điều chế thành công 18F-FCH sẽ tạo thêm công cụ tiên tiến, hữu hiệu cho nghiên cứu bệnh, chẩn đoán sớm, theo dõi, đánh giá kết quả điều trị và kiểm soát tái phát các bệnh lý liên quan đến ung thư, đặc biệt là PC và HCC tại Việt Nam.
Nhằm mục tiêu chế tạo được máy tổng hợp dược chất phóng xạ 18F-Choline; xây dựng được quy trình tổng hợp và kiểm nghiệm dược chất phóng xạ 18F-Choline; điều chế được dược chất phóng xạ 18F-Choline đủ tiêu chuẩn Bộ Y tế cấp phép sử dụng; đánh giá được tính hiệu quả, an toàn của dược chất phóng xạ 18F- Choline trên động vật thực nghiệm, TS. Vũ Thanh Quang cùng các cộng sự tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 đã thực hiện đề tài nghiên cứu: “Nghiên cứu điều chế dược chất phóng xạ 18F-Choline sử dụng trong chụp PET/CT chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt”.
Sau một thời gian triển khai thực hiện, đề tài thu được các kết quả như sau:
- Đã thiết kế và chế tạo 1 máy tổng hợp tự động dcpx 18F-FCH với tên đăng ký sở hữu là C30ASModule. Máy đã được lắp đặt và kết nối, tích hợp với máy gia tốc 30MeV, hotcell tổng hợp, robot chia liều đơn tạo thành 1 dây chuyền sản xuất dcpx đồng bộ, không những bảo đảm các điều kiện an toàn bức xạ mà còn đảm bảo được các điều kiện thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP). Máy hoạt động chính xác, ổn định, thực hiện tổng hợp dcpx 18F-FCH hoàn toàn tự động. Thời gian hoàn thành tổng hợp 1 mẻ < 40 phút, hiệu suất tổng hợp > 40%, sản lượng mỗi mẻ sản xuất > 500 mCi.
- Đã xây dựng quy trình tổng hợp tự động dcpx 18F-FCH gồm 8 bước điều khiển 19 van bằng ngôn ngữ lập trình C++ nhúng chíp vi sử lý 16F877. Đã lập trình giao diện người dùng (user) bằng công cụ Labview, nạp cho máy tính kết nối truyền thông qua cổng USB với máy tổng hợp, kết suất dữ liệu của quá trình tổng hợp ra màn hình hiểu thị. Đã xây dựng quy trình thao tác chuẩn (SOP) cho máy tổng hợp. Quy trình tổng hợp đã được thực nghiệm kiểm chứng với kết quả là: Thời gian tổng hợp 1 mẻ < 40 phút, hiệu suất tổng hợp 18F-FCH > 40%, sản lượng > 500 mCi/mẻ.
- Đã xây dựng quy trình kiểm tra chất lượng dcpx 18F-FCH. Quy trình phân tích, kiểm tra chất lượng của dcpx 18F-FCH được thực hiện đồng thời trên các thiết bị có sẵn của TT máy gia tốc 30MeV. Quy trình đã được thực hành kiểm chứng với kết quả là: Thời gian hoàn thành phân tích 1 mẫu 18FFCH < 35 phút, xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ là > 99% bằng HPLC và TLC với độ chính xác > 96%, độ tinh khiết nhân phóng xạ > 99,9% bằng máy ghi phổ gamma, xác định dung môi tồn dư bằng GC với độ chính xác > 97%, thời gian bán phân rã 105-115 phút bằng máy đo Gabi half life time, 31 endotoxin < 175 EU/V bằng máy Endosafe PTS 100, xác định pH bằng giấy pH, Kryptofix bằng sắc ký giấy, xác định độ vô trùng bằng kết quả cấy khuẩn.
- Đã thực hành sản xuất thử 20 mẻ với tổng lượng sản phẩm > 10 Ci dcpx 18F-FCH có chất lượng theo dược điển EuPh2017: độ tinh khiết hóa phóng xạ > 99%, độ tinh khiết nhân phóng xạ > 99,9%, thời gian bán phân rã 105-115 phút, nội độc tố vi khuẩn (Endotoxin) < 175 EU/V, độ vô khuẩn: đạt.
- Đã xây dựng bộ hồ sơ xin cấp phép sản xuất, sử dụng dcpx 18F-FCH gồm: Quy trình sản xuất dcpx 18F-FCH, dự thảo tiêu chuẩn cơ sở của dcpx 18F-FCH trên cơ sở chỉ tiêu chất lượng ghi trong dược điển EuPh 2017, kết quả kiểm nghiệm mẫu dcpx 18F-FCH và hồ sơ thử nghiệm dcpx 18F-FCH trên chuột gây UTTTL người dòng PC3.
- Đã tiến hành thử nghiệm ghi hình 18F-FCH/PET-CT trên chuột Nod Scid gây UTTTL người dòng PC3. Bước đầu thu được hình ảnh chỉ điểm vị trí hấp thu cao dcpx. Đã xác định phân bố sinh học của dcpx 18F-FCH trên một số tạng của chuột.
Đề tài đã hoàn thành các nội dung và đạt được mục đích nghiên cứu là điều chế được dược chất phóng xạ 18F-FCH đạt chỉ tiêu chất lượng theo dược điển EuPh2017.
Có thể tìm đọc toàn văn Báo cáo kết quả nghiên cứu của Đề tài (Mã số 169870/2021) tại Cục Thông tin khoa học và công nghệ quốc gia.
