Nghiên cứu mới về liệu pháp miễn dịch phối hợp trong bệnh u hắc tố
Hai nghiên cứu được công bố trên tạp chí Cell của các nhà nghiên cứu tại Đại học Pittsburgh - Hoa Kỳ đã khám phá ra cách các liệu pháp miễn dịch nhắm vào các điểm kiểm soát miễn dịch PD1 và LAG3 hoạt động cùng nhau để kích hoạt phản ứng miễn dịch. Những phát hiện này làm sáng tỏ lý do tại sao các liệu pháp kết hợp nhắm vào cả hai điểm kiểm soát có thể cải thiện kết quả cho bệnh nhân ung thư hắc tố so với các liệu pháp đơn trị chỉ nhắm vào PD1.
Sử dụng dữ liệu từ một thử nghiệm lâm sàng trên người và mô hình động vật, các nhà nghiên cứu đã điều tra phản ứng của tế bào T CD8+ tiêu diệt khối u. Trong quá trình chiến đấu kéo dài với bệnh ung thư, các điểm kiểm soát miễn dịch tích tụ trên bề mặt tế bào T, hoạt động như chiếc phanh để hãm hoạt động của chúng và gây ra tình trạng kiệt sức. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch giúp giải phóng chiếc phanh hãm này và ngăn chặn tình trạng kiệt sức của tế bào T; đã cải tiến phương pháp điều trị ung thư, nhưng vì nhiều bệnh nhân không đáp ứng nên cần nhiều nghiên cứu hơn để hiểu cách kết hợp các loại thuốc này để cải thiện hiệu quả của chúng.
Tiến sĩ Dario A. A. Vignali cho biết: "Đây là những nghiên cứu chuyên sâu đầu tiên về phản ứng của hệ miễn dịch đối với việc chặn PD1 và LAG3. Chúng tôi thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào PD1 so với cả PD1 và LAG3 đã điều chỉnh chức năng của tế bào T CD8+ theo những cách khác nhau đáng ngạc nhiên. Hiểu được những cơ chế này có liên quan đến cách chúng ta suy nghĩ về liệu pháp kết hợp và tối ưu hóa loại thuốc nào kết hợp tốt nhất”.
Năm 2022, thuốc nhắm mục tiêu LAG3 relatlimab đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận là phương pháp điều trị kết hợp với nivolumab, nhắm mục tiêu vào PD1, cho những bệnh nhân bị u hắc tố di căn. Sự kết hợp này đã được chứng minh là cải thiện đáng kể kết quả điều trị cho bệnh nhân so với nivolumab đơn lẻ, nhưng theo Tiến sĩ Vignali, các cơ chế cơ bản của khả năng miễn dịch chống khối u được tăng cường này vẫn chưa được biết đến.
Những nghiên cứu mới đã mang lại kết quả. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng để điều tra phản ứng miễn dịch của những bệnh nhân u hắc tố được dùng relatlimab, nivolumab hoặc cả hai loại thuốc.
Khi phân tích các mẫu máu và khối u, họ phát hiện ra rằng những bệnh nhân dùng cả hai loại thuốc đều có phản ứng tế bào T CD8+ tăng cường liên quan đến khả năng tiêu diệt ung thư tốt hơn so với những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng một trong hai loại thuốc, mặc dù các tế bào vẫn giữ nguyên dấu hiệu kiệt sức. Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy rằng việc chặn cả PD1 và LAG3 cùng lúc dẫn đến những thay đổi lớn hơn nhiều so với việc mong đợi khi thêm các hiệu ứng chặn PD1 hoặc LAG3 riêng lẻ. Những phát hiện này cho thấy các điểm kiểm soát miễn dịch này ức chế các khía cạnh khác nhau của chức năng tế bào T CD8+, cho phép chúng phối hợp theo cách không ngờ tới. Và một phát hiện quan trọng khác từ việc phân tích mẫu bệnh nhân là relatlimab không trơ. Nghiên cứu này độc đáo ở chỗ bệnh nhân ban đầu được điều trị bốn tuần chỉ bằng relatlimab, nivolumab đơn lẻ hoặc kết hợp, cho phép các nhà nghiên cứu kiểm tra hiệu quả của từng phác đồ điều trị.
Một số nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng relatlimab đơn lẻ không cải thiện khả năng miễn dịch chống khối u mà chỉ có hiệu quả khi kết hợp với nivolumab. Bằng cách chỉ ra cách relatlimab tác động đến phản ứng của tế bào T, những phát hiện mới cho thấy liệu pháp này có thể được kết hợp với các liệu pháp miễn dịch khác để cải thiện phản ứng.
Tiến sĩ Tullia Bruno cho biết: "Chúng tôi đặc biệt hào hứng với nghiên cứu này vì các phân tích được thực hiện trên các mẫu từ những bệnh nhân chưa từng được điều trị miễn dịch trước đó, cho phép chúng tôi đánh giá tác động của LAG3 và PD1 đơn lẻ và kết hợp với phản ứng miễn dịch trong các khối u của bệnh nhân này. Điều này sẽ giúp chúng tôi hiểu sâu hơn về các kết hợp liệu pháp miễn dịch thông minh dành cho bệnh nhân với hy vọng cải thiện hiệu quả”.
Nghiên cứu thứ hai, do Tiến sĩ Lawrence Andrews dẫn đầu đã sử dụng những con chuột đã được biến đổi gen để tế bào T CD8+ của chúng không sản xuất PD1, LAG3 hoặc cả hai. Trong mô hình chuột bị u hắc tố, các tế bào T thiếu cả hai điểm kiểm soát miễn dịch đã tăng cường khả năng thanh thải khối u và cải thiện khả năng sống sót so với những tế bào thiếu PD1 hoặc LAG3, củng cố kết quả thử nghiệm lâm sàng. Hơn nữa, các thí nghiệm của họ đã tiết lộ các cơ chế mà PD1 và LAG3 phối hợp để cản trở khả năng miễn dịch chống khối u.
Nghiên cứu thứ ba, do các nhà nghiên cứu của Đại học Pennsylvania dẫn đầu và Tiến sĩ Vignali là đồng tác giả, đồng tình với những quan sát này và cung cấp thêm thông tin chi tiết về cách LAG3 và PD1 góp phần vào tình trạng suy kiệt tế bào T theo những cách khác nhau.
Nhìn chung, ba kết quả này cung cấp cái nhìn sâu sắc về mặt cơ chế về cách PD1 và LAG3 hoạt động riêng lẻ và kết hợp, đồng thời nêu bật các cơ hội cho sự phát triển lâm sàng sâu hơn.
