Phát hiện cơ chế tế bào mới ở bệnh Parkinson
Một nghiên cứu gần đây do Tiến sĩ Joseph Mazzulli dẫn đầu đã phát hiện ra các cơ chế tế bào chưa được biết đến trước đây liên quan đến sự tổng hợp và sai lệch protein thần kinh, các đặc điểm chính của bệnh Parkinson.
Những phát hiện được công bố trên tạp chí Neuron and Nature Communications, nêu bật nhiều con đường mới hỗ trợ sinh bệnh học và có thể đóng vai trò là mục tiêu điều trị để phục hồi chức năng thần kinh ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson và các bệnh thoái hóa thần kinh khác.
Dấu hiệu đặc trưng của các bệnh thoái hóa thần kinh bao gồm bệnh Parkinson và chứng mất trí nhớ thể Lewy là sự tập hợp của một loại protein gọi là alpha-synuclein, được tìm thấy trong mô thần kinh. Trong các tế bào khỏe mạnh, protein hỗ trợ các chất dẫn truyền thần kinh di chuyển giữa các tế bào thần kinh; tuy nhiên, ở các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson, protein trở nên không gấp nếp và tập hợp thành các khối lớn (thể Lewy), có thể gây tổn thương tế bào thần kinh bằng cách gây viêm, rối loạn chức năng ty thể và lysosomal.
Nghiên cứu trước đây ở phòng thí nghiệm đã phát hiện ra sự thiếu hụt do alpha-synuclein gây ra trong quá trình trao đổi giữa lưới nội chất và Golgi dẫn đến sự tích tụ các protein không thể thoát ra khỏi lưới nội chất và đi vào lysosome, cuối cùng làm gián đoạn quá trình xử lý chất thải trong tế bào. và gây ra sự kết tụ protein.
Ở nghiên cứu mới này, nhóm tác giả nhằm mục đích xác định những protein dễ bị tổng hợp trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson bằng cách phân tích nuôi cấy tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) có nguồn gốc từ các bệnh nhân mắc bệnh Parkinson gia đình và chứng mất trí nhớ thể Lewy.
Theo Tiến sĩ Joseph Mazzulli, bệnh lý alpha-synuclein thường được tìm thấy trong tế bào chất của tế bào thần kinh. Tuy nhiên, bằng cách sử dụng phương pháp sàng lọc protein học họ đã phát hiện ra một tập hợp protein liên kết RNA tích lũy trong nhân: NONO và SFPQ.
Chúng là những protein thú vị vì chúng liên kết với RNA và nằm trong một nhóm protein linh hoạt được tạo ra để thay đổi hình dạng một cách có chủ ý giữa dạng hòa tan và các hạt không hòa tan, được gọi là paraspeckles, theo cách có thể đảo ngược. Tuy nhiên, trong các tế bào thần kinh của bệnh Parkinson, NONO và SFPQ hình thành các thể vùi không hòa tan lớn bất thường trong nhân và không thể trở lại trạng thái hòa tan chức năng bình thường của chúng.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng khi các protein tổng hợp lại, chúng làm giảm sự biểu hiện của chất ức chế chỉnh sửa RNA ADAR3, và do đó, tăng cường chỉnh sửa RNA adenosine-to-inosine (A-to-I) trong nhân, ảnh hưởng đến sự biểu hiện và chức năng của các tế bào quan trọng. protein thần kinh.
Tiến sĩ Joseph Mazzulli cho biết: "Lĩnh vực này tập trung vào sự tổng hợp alpha-synuclein. Chúng tôi không nói rằng điều đó không quan trọng, nhưng chúng tôi đang chứng minh rằng có những protein và thể vùi RNA khác liên quan đến sinh bệnh học của Parkinson mà chúng tôi chưa từng thấy trước đây. Sử dụng các phương pháp như thế này, trong đó sẽ sàng lọc tế bào thần kinh của bệnh nhân trong ống nghiệm, đã giúp phát hiện ra bệnh lý mới này được tạo ra từ cả RNA và tập hợp protein trong não bệnh nhân”.
Cộng tác viên tại phòng thí nghiệm Nandkishore Belur cho biết: "Sau hơn một phần tư thế kỷ kể từ khi alpha-synuclein được phát hiện trong cơ thể Lewy của bệnh nhân Parkinson, nghiên cứu đã nhấn mạnh sự tồn tại của các tập hợp protein gắn với RNA mới cùng với RNA được chỉnh sửa A-I bất thường. Điều này thách thức sự hiểu biết hiện tại của chúng ta về bệnh lý Parkinson và mang đến những cơ hội thú vị cho các mục tiêu điều trị mới tập trung vào con đường chỉnh sửa RNA”.
Trong nghiên cứu khác, được công bố trên tạp chí Nature Communications, Mazzulli và các đồng nghiệp nhằm mục đích hiểu rõ hơn về cơ chế liên kết quá trình chuyển hóa glucose và sự sai lệch protein trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson.
Theo phương pháp tương tự như nghiên cứu trước đó, nhóm của Mazzulli đã phân tích tế bào thần kinh trong môi trường nuôi cấy não giữa iPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân mắc bệnh Parkinson và phát hiện ra sự gián đoạn của con đường trao đổi chất, con đường hexosamine, điều đó rất quan trọng cho quá trình tổng hợp, vận chuyển và gấp nếp protein trong mạng lưới nội chất của tế bào thần kinh.
Con đường hexosamine tạo ra glycans liên kết với N, các phân tử thiết yếu hỗ trợ quá trình gấp protein trong mạng lưới nội chất. Tuy nhiên, trong môi trường nuôi cấy não giữa của bệnh Parkinson, quá trình N-glycosyl hóa này bị gián đoạn, gây ra sự tích tụ và tích tụ protein.
Tiến sĩ Joseph Mazzulli chia sẻ: Chúng tôi đã tìm thấy một loại enzyme chuyển hóa trong con đường hexosamine đã bị cạn kiệt, được gọi là GFPT2. Đây là một enzyme quan trọng và cung cấp tiền chất cho quá trình N-glycosyl hóa. Nếu bạn loại bỏ nó, việc gấp protein trong mạng lưới nội chất sẽ bị tổn hại nghiêm trọng, dẫn đến căng thẳng về protein. Sử dụng phương pháp dược phẩm, các nhà nghiên cứu đã đưa n-acetylglucosamine, một thành phần quan trọng trong con đường hexosamine, vào tế bào thần kinh và phát hiện ra rằng phương pháp này đã khôi phục hoạt động của lysosomal và cải thiện khả năng gấp protein trong mạng lưới nội chất.
Trong tương lai, nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ thử nghiệm cả phương pháp dược phẩm và di truyền để khôi phục biểu hiện GFPT2 trong mô hình chuột alpha-synuclein nhằm xác định xem liệu các phương pháp điều trị này có nâng cao hoạt động lysosomal và giải phóng protein trong não hay không. Khi bạn nghĩ về các phương pháp điều trị bệnh Parkinson, bất cứ điều gì hiện đang ở giai đoạn tiền lâm sàng hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng đều nhắm vào một con đường. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng nhiều con đường bị xáo trộn trong căn bệnh này và vì vậy việc giải cứu nhiều con đường cùng một lúc là điều cần thiết để điều chỉnh bệnh.
